Гипергомоцистеинемия усиливает негативное влияние ЛПС Salmonella Typhimurium на сократимость сосудов и экспрессию генов рецепторных и регуляторных белков у крыс

Аннотация

Наиболее тяжелым проявлением SARS-CoV-2 инфекции является развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Высокий уровень гомоцистеина в крови пациентов – прогностически неблагоприятный фактор течения COVID-19 инфекции. Также развитие полиорганной недостаточности при COVID-19 инфекции часто утяжеляется эндотоксемией. Цель исследования. Изучение влияния гипергомоцистеинемии и липополисахарида (ЛПС) Salmonella Typhimurium на сократимость аорты и почечной артерии крыс и экспрессию генов рецепторных и регуляторных белков.
Методика. Моделирование гипергомоцистеинемии проводили путем добавления в воду L-метионина в концентрации 5 г/л (0,5%) в течение 14 дней. Эндотоксемию вызывали введением ЛПС Salmonella Typhimurium (Sigma, 5 мг/кг, в/б). Силу сокращения изолированных сосудов измеряли в изометрическом режиме. Экспрессию генов оценивали при помощи ПЦР-анализа.
Результаты. Установлено, что через 24 часа после однократного введения животным ЛПС сила сокращения аорты возрастает в ответ на воздействие ангиотензина II (ATII, в 1,6 раза), аргнинвазопрессина (AVP, в 1,5 раза), и снижается после введения эндтелина-1 (ET-1, в 1,6 раза), по сравнению с аналогичными показателями контрольных крыс. При повторном введении ЛПС сосуды теряют чувствительность к вазоконстрикторам. У крыс после метиониновой нагрузки в плазме крови более чем в 3 раза повышается уровень общего гомоцистеина. Гомоцистеинемия приводит к выраженным нарушениям нейроэндокринной регуляции сократимости сосудов: снижается чувствительность аорты и почечной артерии к вазоконстрикторному действию ATII (в 1,7 и 2,6 раза соответственно), AVP (в 1,5 и 1,7 раза), серотонина (5HT, в 1,2 и 1,8 раза) и ET1 (в 1,5 и 1,6 раза). Установлено, что введение ЛПС крысам на фоне высокого уровня гомоцистеина в плазме ещё в большей степени усиливает выявленные нарушения сократительной активности сосудов. У крыс после введения ЛПС выявлен низкий уровень экспрессии вазоконстрикторных адренорецепторов α1A-AR, α1D-AR и вазодилататорных β1- и β2-адренорецепторов и высокий – ETA и ETB рецепторов. Как ЛПС, так и гипергомоцистеинемия приводят к значительному снижению содержания мРНК ангиотензинпревращающих ферментов ACE, ACE2 и рецепторов MasR, V1AR. У крыс после метиониновой нагрузки выявлено снижение экспрессии генов инозитолтрисфосфатных рецепторов IP3R2, IP3R3, что свидетельствует о нарушении кальциевого гомеостаза в сосудах. Метиониновая нагрузка не приводила к летальным исходам. В группе животных после однократного введения ЛПС смертность составляла 7%, а в группе с введением ЛПС после метиониновой нагрузки – 50%.
Заключение. Таким образом, гипергомоцистеинемия усиливает ЛПС-индуцированные нарушения нейроэндокринной регуляции тонуса сосудов, отягощает течение и увеличивает смертность при эндотоксемии.