Молекулярные механизмы опухолевого роста

Аннотация

Формирование свойств, способствующих злокачественной трансформации, происходит еще д о появления опухолевых клеток, на уровне воспалительных и предопухолевых процессов. В основе формирования этих свойств лежит нестабильность генома опухолевой клетки. Генетическая нестабильность проявляется как генетическими, структурными изменениями, к которым можно отнести мутационный процесс, так и эпигенетическими нарушениями. Эпигенетические изменения связаны с метилированием ДНК, модификацией гистонов и хроматина, появлением новых молекул РНК, что определяет специфическую регуляцию и экспрессию генов в опухолевом поле. В результате генетической нестабильности формируются и функционируют механизмы, способствующие злокачественной трансформации клетки и опухолевому росту. Одним из основных механизмов является способность поддерживать хроническую пролиферацию. В опухоли сигнальная система изменяется, и стимуляция роста и деления клеток происходит при отсутствии внешних сигналов. Исследования генома опухолевой клетки показали, что соматические мутации вносят свой вклад в активацию сигнальных систем. Гены-супрессоры опухолевого роста являются центральными регуляторами клеточного контроля и связаны с активацией программы физиологического старения и апоптоза. В опухолевых клетках существуют механизмы, которые позволяют игнорировать системы подавления клеточной пролиферации генами-супрессорами. Программируемая клеточная смерть, апоптоз, служит естественным барьером д ля развития опухоли. Опухолевые клетки используют разные возможности для ограничения или обхода апоптоза, известны несколько стратегий, которые используют опухолевые клетки, чтобы избежать апоптоз. Неограниченный потенциал репликации необходим злокачественным клеткам д ля получения адекватного количества клеток, из которых формируются макроскопические опухоли. Это свойство отличает их от нормальных клеток, которые имеют ограниченное число циклов деления. Сокращение длины теломер является механизмом, который ограничивает репликативный потенциал нормальных клеток и нарушается в клетках опухоли. Еще одним механизмом, способствующим опухолевому росту, является неоваскуляризация, образование сети новых кровеносных сосудов. При прогрессии опухоли ангиогенез всегда активирован, происходит образование новых кровеносных сосудов, что помогает поддерживать рост новообразования. Опухоли прогрессируют в патологически высокую степень злокачественности, что отражается в локальной инвазии и отдаленных метастазах. Опухолевые клетки со временем обычно не только изменяют свою форму, но и теряют связь с другими клетками и внеклеточным матриксом. В результате возникает многоступенчатый процесс инвазии и метастазирования, который часто называют каскадом инвазии/метастазирования. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании сложных механизмов инвазии и метастазирования опухолей, идентифицированы регулирующие их гены. Основным регулятором инвазии и метастазирования сегодня считается механизм эпителиально-мезенхимального перехода, который связан с трансформацией эпителиальных клеток, и приобретением ими способности к инвазии, резистентности, апоптозу и диссеминации. Процесс метастазирования имеет две основные фазы: диссеминация клеток к отдаленным тканям, и адаптация этих клеток к микроокружению чужой ткани, результатом которой является рост микрометастазов в макроскопические опухоли. В последующее десятилетие интенсивные исследования связей между воспалением и канцерогенезом показали участие иммунных клеток в неопластической прогрессии. Воспаление обнаруживается на ранних стадиях неопластической прогрессии и, очевидно, способствует развитию зарождающейся неоппазии в полноценный рак. При хронической неконтролируемой пролиферации клеток происходит также и перестройка энергетического метаболизма д л я питания клеток в процессе роста и деления. Достижения молекулярной онкологии последних лет позволяют выявить и оценить приведенные в этой статье механизмы, способствующие злокачественной трансформации и опухолевому росту, хотя многое еще остается неясным.