Разработка клеточной модели ТОР43-протеинопатии для поиска подходов к патогенетической терапии фронтотемпоральной лобарной дегенерации

M. S. Kukharsky; I. V. Khritankova; O. A. Lytkina; R. K. Ovchinnikov; A. A. Ustugov; T. A. Shelkovnikova; E. V. Bronovitsky; V. S. Kokhan; N. N. Ninkina; S. O. Bachurin

M. S. Kukharsky Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия
I. V. Khritankova Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия; Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва, Россия
O. A. Lytkina Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия
R. K. Ovchinnikov Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия
A. A. Ustugov Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия
T. A. Shelkovnikova Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия; Cardiff University, Cardiff, UK
E. V. Bronovitsky Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия
V. S. Kokhan Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия
N. N. Ninkina Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия; Cardiff University, Cardiff, UK; Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва, Россия
S. O. Bachurin Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка Московской области, Россия

Ключевые слова: нейродегенерация, деменция, фронтотемпоральная лобарная дегенерация, TDP43

Аннотация

Важным патогенетическим фактором развития молекулярной дисфункции при ТОР43-протеинопатиях является изменение компартментализации белка TDP43, потеря им ядерной локализации и накопление в цитоплазме, где он агрегирует. Ингибирование патогенной агрегации белков рассматривается в настоящее время как перспективный подход для разработки методов патогенетической терапии нейродегенеративных заболеваний, вызванных протеинопатиями. Создание удобных клеточных моделей, наиболее адекватно воспроизводящих молекулярный механизм белковой агрегации, характерный для протеинопатий, позволяет существенно оптимизировать разработку соединений, способных специфически замедлять или подавлять различные стадии протеинопатии. В представленной работе сообщается о создании оригинальной модели ТОР43-протеинопатии в культуре клеток нейробластомы человека SH-SY5Y с образованием характерных ТОР43-реактивных структур, имитирующих патогистологические включения, выявляемые в аутопсийном материале больных с рядом форм ФТЛД. Отечественный препарат Димебон, обладающий нейропротекторными свойствами, способен ингибировать формирование ТОР43-реактивных включений в данной клеточной модели, и может рассматриваться в качестве потенциального соединения, на основе которого возможна разработка методов патогенетической терапии ТОР43-протеинопатий и, в частности, ряда форм ФТЛД.