Изменения когнитивных процессов и транскрипционной активности генов S100A6 и ASCL1 в различные сроки после хронического введения амилоидогенных олигомеров альфа-синуклеина

M. A. Gruden; V. I. Inokenteva; O. A. Solovieva; N. P. Mikhailova; A. M. Ratmirov; Z. I. Storozheva

doi:10.25557/2310-0435.2024.01.31-40

M. A. Gruden Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Россия http://orcid.org/0000-0001-6066-8908
V. I. Inokenteva Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Россия
O. A. Solovieva Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Россия http://orcid.org/0000-0001-5199-6256
N. P. Mikhailova Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Россия http://orcid.org/0000-0003-0208-2575
A. M. Ratmirov Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Россия http://orcid.org/0000-0001-9551-8416
Z. I. Storozheva Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», Москва, Россия http://orcid.org/0000-0001-6280-5312

DOI: https://doi.org/10.25557/2310-0435.2024.01.31-40

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, когнитивные нарушения, олигомеры α-синуклеина, гены S100A6 и ASCL1, мыши

Аннотация

Образование нейротоксических амилоидогенных форм белка альфа-синуклеина (α-син) является ключевым молекулярным звеном патогенеза ряда нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона (БП). Есть основания полагать, что развитие когнитивных нарушений на субклиническом уровне предшествует манифестации моторных симптомов БП, причем имеются весомые свидетельства сопряженности этих нарушений с дезорганизацией механизмов регуляции нейрогенеза в зрелом мозге. Однако сведения о долгосрочном влиянии амилоидогенных форм α-син на динамику когнитивной активности и молекулярные процессы в трансляционных моделях синуклеинопатий практически отсутствуют.

Цель работы – изучение динамики эффектов интраназального введения олигомеров α-син молодым половозрелым животным в отношении исследовательской активности и эпизодической памяти, а также экспрессии генов S100A6 и ASCL1, регулирующих различные стадии нейрогенеза, в гиппокампе, фронтальной коре и мозжечке с одновременной оценкой структурно-функциональных связей между поведенческими и молекулярными показателями.

Материалы и методы. Самцам мышей С57BL/6J 2,5-месячного возраста в течение 14 дней интраназально вводили раствор полученных in vitro олигомеров рекомбинантного α-син либо физиологический раствор с последующим тестированием поведения в модели «Распознавание нового объекта» в возрасте 3, 6 и 12 месяцев. В каждой из возрастных точек определяли экспрессию генов S100A6 и ASCL1 в гиппокампе, фронтальной коре и мозжечке методом полимеразной цепной реакции.

Результаты исследования. В возрасте 3 месяцев у мышей, получавших олигомеры α-син, обнаружено снижение относительно контроля скорости передвижения в условиях повышения новизны контекста при сохранности других показателей поведения, а также возрастание экспрессии генов S100A6 и ASCL1 во фронтальной коре и снижение активности гена ASCL1 в мозжечке. В возрасте 6 месяцев у животных экспериментальной группы наблюдалось снижение исследовательской активности и эпизодической памяти при отсутствии отличий от контроля по показателям транскрипционной активности исследованных генов. В 12 месяцев в опытной группе выявлены нарушения инициации исследовательского поведения и эпизодической памяти; наблюдалось также снижение экспрессии гена ASCL1 во фронтальной коре и мозжечке. Выявленные в различных временных точках корреляционные связи молекулярных и поведенческих показателей свидетельствуют о возможной компенсаторной/протекторной роли изменений экспрессии гена ASCL1 после введения олигомеров α-син у 3-месячных животных.

Заключение. Результаты проведенных исследований показывают, что динамика развития когнитивного дефицита после введения амилоидогенных форм α-син определяется не только их токсическим воздействием, но также компенсаторными процессами, включающими изменения транскрипционной активности генов, регулирующих процессы нейрогенеза в зрелом мозге. Полученные данные позволяют предположить существование специфичных для определенных возрастных периодов компенсаторных механизмов, связанных с регуляцией стадий пролиферации и дифференцировки нейрогенеза у взрослых животных. Дальнейшие исследования, направленные на выявление таких механизмов, представляются необходимыми для развития персонализированных стратегий профилактики и терапии нейродегенеративных нарушений.