Моделирование в эксперименте расстройств аутистического спектра с использованием пропионовой кислоты
Аннотация
Расстройства аутистического спектра (РАС) – расстройство развития нервной системы, характеризующееся, наряду с нарушением социального общения, стереотипным или повторяющимся поведением и умственной отсталостью разной степени, а также чрезмерной пролиферацией глии, нейровоспалением, нарушением нейронной сети, желудочно-кишечными симптомами и др. Считается, что РАС является результатом взаимодействия генетической предрасположенности, неблагоприятных воздействий окружающей среды и нарушений иммунной системы матери в ранний период беременности. Определенную роль в развитии РАС играет и дисбиоз кишечника. У пациентов с РАС отмечается сдвиг в микробиоме по сравнению с нейротипичными сверстниками, что сопровождается повышенным уровнем кишечных микроорганизмов Clostridia spp., Bacteriodetes и Desulfovibrio spp., являющихся активными ферментаторами пищевых углеводов и волокон, и приводит к образованию побочных продуктов энергетического обмена, таких как ацетат, бутират и в большей степени пропионовая кислота (ППК). ППК также широко используется в качестве консерванта в пищевых продуктах. ППК легко проходит через ГЭБ, модулируя в норме многочисленные клеточные сигнальные процессы, включая энергетический метаболизм, синтез и высвобождение нейромедиаторов, и липидный метаболизм. Чрезмерный уровень ППК токсичен. ППК вызывает системную митохондриальную дисфункцию, о чем свидетельствует увеличение количества свободного ацил-карнитина и нарушение метаболизма жирных кислот у крыс в эксперименте и более чем у 30% пациентов с РАС. Показано, что изменение микробиома в кишечнике матери во время беременности (повышенное потребление обработанных пищевых продуктов, богатых ППК, в сочетании с уже существующим дисбактериозом) может привести к накоплению ППК в ЖКТ, способной проходить через плацентарный барьер и усиливать пролиферацию и выживание глиальных клеток-предшественников и воспалительный профиль, вызывая нарушение формирования нейронных структур на ранних стадиях развития плода, и влиять на взрослый организм.
В данном обзоре проведен анализ механизмов воздействия ППК на нервную систему и связь с возникновением РАС, а также представлены результаты доклинических исследований, подтверждающих данную связь и способы моделирования РАС.
